Vaskulitiden

Definition

Unter einer Vaskulitis versteht man Erkrankung, bei der es durch autoimmunologische Prozesse zu einer Entzündung von Arterien, Arteriolen, Kapillaren, Venolen und Venen kommt. Diese Entzündung betrifft zunächst die Wand der Blutgefäße, kann aber auch auf das umliegende Bindegewebe übergreifen. Diese beiden Mechanismen können so zu einer Schädigung sämtlicher Organsysteme des Körpers führen (Haut, Bindegewebe, Muskeln, innere Organe und Gehirn).

Vaskulitiden kommen als eingeständige Erkrankungen (= primäre Vaskulitiden) oder im Rahmen von anderen Erkrankungen wie der Rheumatoiden Arthritis (RA), des Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) oder der Sklerodermie aber auch im Rahmen von Infektionen (Hepatitis) vor (= sekundäre Vaskulitiden).

Eine häufig verwendete Einteilung der Vaskulitiden erfolgt nach der Größe des betroffenen Gefäßsystems (Chapel Hill Klassifikation (1)):

Tabelle 1. Chapel Hill Klassifikation der Vaskulitiden

Häufigkeit/Vorkommen

Vaskulitiden sind seltene Erkrankungen mit einer ungefähren jährlichen Inzidenz von 19.8 / 1 Million. Der Erkrankungsgipfel ist im Alter von 65-74 Jahren wobei Männer etwas häufiger als Frauen betroffen sind.

Pathogenese

Die pathogenetischen Mechansimen die zur Entstehung von Vaskulitiden führen sind für die einzelnen Vaskulitis Formen unterschiedlich und im Detail nicht restlos geklärt. So spielen Typ I Immunreaktionen (IgE vermittelte anaphylaktische Reaktionen) in der Entwicklung des Churg Strauss Syndroms eine Rolle, Typ II Reaktionen (durch zytotoxische Autoantikörper vermittelt) sind mit dem Morbus Wegener, der Mikroskopische Polyangiitis und dem Kawasaki Syndrom assoziiert. Durch die Ablagerung von Immunkomplexen vermittelte Effekte (Typ III Reaktionen) findet man bei der Polyarteritis nodosa, der Purpura Schönlein-Henoch und der Kryoglobulin Vaskulitis. Type IV Reaktionen (eine verzögerte, durch Zellen – v.a. T-Zellen – vermittelte Reaktion) sind für die Entstehung der Riesenzellarteritis und der Takayasu Arteritis von Bedeutung.

Klinik und Verlauf

Wie bei jeder Entzündung, kommt es auch bei einer Vaskulitis zu einer Schwellung, in diesem Fall der Gefäßwand, die im Extremfall das gesamte Blutgefäß verlegen oder verschließen kann. Das hat eine mehr oder weniger abrupte Unterbrechung der Nahrungs- und Sauerstoffzufuhr der jeweiligen nachgeschalteten Organe, und die sich daraus ergebende klinische Symptomatik, zur Folge.

Aufgrund der unterschiedlichen Gefäßsysteme die in den einzelnen Vaskultiden betroffen sind, können die Beschwerden und Symptome jedoch derart vielfältig sein, dass es eine wirklich „typische“ Symptomatik nicht gibt. Klarerweise führt der Verschluss eines Hauptgefäßes am Herzen zu ganz anderen Beschwerden als eine alleinige Entzündung von Hautgefäßen. Bei vielen Vaskulitiden finden sich zudem vorwiegend unspezifische Symptome wie Fieber, Muskel- und Gelenkschmerzen, Nachtschweiß und Gewichtsverlust die nicht unbedingt sofort an das Vorliegen einer Vaskulitis denken lassen.

Im Folgenden sollen die darüber hinaus reichenden klinischen Merkmale der wichtigsten Vaskulitiden kurz dargestellt werden.

• Riesenzellarteritis (Arteritis regionalis)
  Die Riesenzellarteritis ist eine granulomatöse Vaskulitis, die vorwiegend die großen und mittelgroßen Arterien des Kopfes befällt. Als Erstsymptom berichten die PatientInnen häufig über einen neu auftgetretenen, meist einseitigen Schläfenkopfschmerz er häufig durch Kauen noch verstärkt wird (Claudicatio masticatoria). Typisch ist auch eine einseitige, plötzlich einsetzende hochgradige Sehminderung bis zur Erblindung, die bei etwa 30 % der Erkrankten auftritt. Bei einem Teil der PatientInnen finden sich an den Schläfen verdickte, harte, vermehrt geschlängelte und druckempfindliche Temporalarterien (daher auch die früher häufig verwendete Bezeichnung der Arteritis temporalis). Häufig treten auch Allgemeinsymptome wie Fieber, Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit, Müdigkeit und Muskelschmerzen auf.
  
  Die Riesenzellarteriitis ist in etwa der Hälfte der Fälle mit einer Polymyalgia rheumatica (PMR) assoziiert. Die PMR selbst ist ein ätiologisch unklares Krankheitsbild des älteren Menschen (> 60. Lebensjahr). Die Patient:innen klagen über Schmerzen und Steifheit mit Bewegungseinschränkungen muskulären Ursprungs im Bereich des Nackens und bilateral von Schulter- und/oder Beckengürtel. Auffällig ist meist eine deutlich erhöhte Blutsenkung (> 40mm / h). Typischweise kommt es auf eine Therapie mit Kortikosteroiden zu einer schlagartigen Besserung der Beschwerden.
• Takayasu Arteritis
  Die Takayasu Arteritis ist ebenfalls eine granulomatöse Gefäßerkrankung und betrifft vor allem junge Frauen unter 40 Jahren. Zu den Symptomen gehören allgemeine Entzündungsreaktionen wie Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust und Gliederschmerzen sowie Symptome die durch den Verschluss großer Gefäße wie der Aorta und ihrer abgehenden Äste entstehen. Dazu zählen Durchblutungsstörungen der Extremitäten, Schwindel, Ohnmachtsanfälle, Sehstörungen, Schlaganfall und Bluthochdruck.
• Polyarteritis nodosa (PAN)
  Bei der PAN kommt es zu Entzündungen der kleineren und mittleren Arterien mit einer perlschnurartigen Anordnung der Entzündungsknötchen, wobei vor allem Unterschenkel, Unterarme und innere Organe betroffen sind.
  In ca. 80% der Patient:innen finden sich Neuropathien und auch eine Beteiligung des Zentralnervensystem, die sich in Sehstörungen, Schlaganfällen oder Anfällen äußert, kann vorkommen. Eine Nierenbeteiligung manifestiert sich meist als Niereninfarkte, oder als sekundärer Bluthochdruck aufgrund von Mikroaneurysmen der Nierengefäße. Eine Glomerulonephritis ist hingegen untypisch für die PAN. Angina Pectoris Beschwerden und Herzinfarkte können Ausdruck einer kardiovaskulären Mitebeteiligung sein. Livedo reticularis, subkutane Aneurysmen – als Knötchen („nodosa“) tastbar – zählen zu den Hautmanifestationen. Eine Lungenbeteiligung findet sich üblicherweise nicht und weist eher auf das Vorliegen einer mikroskopischen Polyangiitis hin.
• Kawasaki Syndrom
  Das Kawasaki-Syndrom betrifft vor allem Kleinkinder und ähnelt im anfänglichen Erscheinungsbild Infektionskrankheiten wie Masern oder Scharlach. Asiaten sind überproportional häufig von der Erkrankung betroffen. Zu den Hauptsymptomen zählen Fieber (über ca. 10 Tage), Schleimhautsymptome (Rötung und Schwellung der Mund-, und Rachenschleimhaut), ein „bunter“, meist nicht juckender, rumpfbetonter Hautausschlag ohne Bläschen, Rötung und schmerzhafte Schwellungen im Bereich der Fuß- und Handrücken und eine Vergrößerung der Halslymphknoten.
• Morbus Wegener
  Der Morbus Wegener ist eine nekrotisierende, granulomatöse Entzündung der Gefäße in den oberen (Nase, Nasennebenhöhlen, Mittelohr, Oropharynx) und den unteren Atemwegen (Lunge). In ca. 80% der Fälle findet sich eine Nierenmitbeteiligung in Form einer Glomerulonephritis. Zu den zahlreichen Symptomen zählen Beschwerden im Hals/Nasen/Ohren Bereich (Rhinitis, Sinusitis, Septum Perforationen, Ulcera), der Niere (Glomerulonephritis), der Lunge (Pleuritis, Hämoptysen, pulmonale Rundherde und Infiltrate) und der Augen (Konjunktivitis, Skleritis, Dakrozystitis). Weiters kann es zu Gelenks-, und Muskelschmerzen, Hauterscheinungen (Ulcera, Gangräne) aber auch einer Herzmitbeteiligung (Peri-, Endo- und Myokarditis) kommen.
• Churg Strauss Syndrom
  Im Falle des Churg Strauss Syndroms wird das entzündliche Gewebe vor allem von eosinophilen Granulozyten infiltriert. Der eigentlichen vaskulitischen Phase der Erkrankung geht häufig eine allergische Rhinitis und/oder ein allergischen Asthma um Jahre bis zu Jahrzehnte voraus. Während der eigentlichen vaskulitischen Phase kommt es zum Auftreten von eosinophilen Infiltration in Lunge und Verdauungstrakt und damit verbundenen Symptomen wie Asthma, Sinusitis und Rhinitis sowie Blutungen im Gastrointestinaltrakt, einer Appendizitis, Pankreatitis oder Gastroenteritis mit Übelkeit und Durchfällen. Darüber hinaus können Gelenksentzündungen, Hautmanifestationen, eine Mitbeteiligung der Nerven (Mononeuritis multiplex) oder eine kardiovaskuläre Manifestation vorkommen. Eine Nierenbeteiligung manifestiert sich meist als arterielle Hypertonie und Urämie.
• Mikroskopische Polyangiitis
  Die mikroskopische Polyangiitis wurde lange Zeit als Unterform der Polyarteriitis nodosa angesehen (daher auch die fallweise verwendete Abkürzung „mikroPAN“) stellt jedoch – auch hinsichtlich des pathogenetischen Mechansimus – ein eingenständiges Krankheitsbild dar. Häufig geht der vaskulitischen Phase eine monate- bis jahrelange Prodromalphase voraus, die zum Teil durch HNO-Symptome – ähnlich dem Morbus Wegener – und zum Teil durch uncharakteristische Beschwerden vonseiten des Bewegungsapparates mit Myalgien und Myositiden, Arthralgien und auch Arthritiden charakterisiert ist. Das lebensbedrohliche pulmorenale Vollbild, welches oft eine intensivtherapeutische Betreuung erfordert, beruht auf einer Kapillaritis der Lunge mit alveolärem Hämorrhagiesyndrom und einer Kapillaritis der Nieren, die sich klinisch als rasch progredientes Nierenversagen durch die rapidprogressive Glomerulonephritis (RPGN) manifestiert. Beide Organfunktionseinschränkungen können auch isoliert auftreten.
• Purpura Schönlein-Henoch
  Die Purpura Schönlein-Henoch ist in den meisten Fällen eine Erkrankung von Kindern (< 10. Lebensjahr) die nach einem vorausgehenden respiratorischen Infekt oder anderen Auslösern (z.B. Medikamenten) auftritt. Sie beginnt akut und verläuft häufig in Form mehrerer Schübe. Üblicherweise heilt die Erkrankung ohne Spätfolgen aus. Leitsymptom (jedoch nur in ca. 50% der Fälle auch Erstsymptom) ist die typische palpable Purpura. Hierbei handelt es sich um, mit einem Glasspatel nicht wegdrückbare, rötlich-bräunliche, etwas erhabene und deshalb tastbare, Hauteffloreszenzen mit unterschiedlich großen, teilweise zusammenfließenden Petechien, die symmetrisch bevorzugt, und aus hydrostatischen Gründen, an den Streckseiten der Beine und am Gesäß auftreten. Klinisch imponieren neben Fieber und schwerem Krankheitsgefühl Arthralgien, Abdominalkoliken mit blutigen Stühlen und eine Nephritis mit Hämaturie und Proteinurie.
• Vaskulitis bei essentieller Kryoglobulinämie
  Kryoglobuline sind kältelabile Antikörper, die bei Kälte unlöslich werden und bei
  Wärme wieder in Lösung gehen. Kryoglobuline verursachen eine Viskositätserhöhung, Komplementaktivierung, Gerinnungsaktivierung und Endothelzellschädigung. Dadurch kommt es zu meist akral betonten kutanen oder systemischen vaskulitischen Läsionen. Zu den Hautsymptomen zählen eine palpable Purpura und eine Raynaudsymtomatik, eventuell mit Nekrosen im Bereich der Akren. Daneben finden sich häufig Arthralgien und Myalgien, eine Nierenbeteiligung, eine Polyneuropathie sowie kardialen und zerebralen Manifestationen.
• Kutane leukozytoklastische Vaskulitis
  Die kutane Form der leukozytoklastische Vaskulitis ist eine auf die Haut begrenzte Erkrankung. Es finden sich (häufig nach Medikamentenabusus oder nach kürzlich durchgemachten Infektionen) insbesondere im Rumpfbereich rötlich-bräunlich gefärbte, gut tastbare Erhebungen der Haut mit geringem Durchmesser.

Diagnose

Aufgrund der großen Breite an klinischen Symptomen die im Rahmen von Vaskulitiden auftreten können, und die naturgemäß auch viele andere Ursachen haben können, erfolgt die Diagnosestellung einer Vaskulitis häufig nicht im ersten Anlauf, sondern stellt in manchen Fällen auch eine Ausschlussdiagnose dar, die nur durch das Zusammentragen einzelner Indizien weiter abgesichert werden kann. Insbesondere müssen Vaskulitiden jedoch bei unklaren entzündlichen Multisystem-Erkrankungen in die Differenzialdiagnose  mit einbezogen werden. Sollte sich dabei der Verdacht auf eine Vaskulitis ergeben ist eine weitere umfassende Abklärung (mit Evaluierung sämtlicher Organsysteme) notwendig. Dazu ist eine sorgfältige und umfassende Anamnese (so weit möglich) wichtig, die auch eine genaue Anamnese der früheren Erkrankungen (allergisches Asthma/Rhinitis?) beinhalten sollte.

Blutuntersuchungen

Allgemeine Entzündungsparameter (erhöhte Blutsenkung, CRP, Leukozytose) können erstes Indiz für eine Entzündung im Körper sein, sind aber alleine keinesfalls für das Vorliegen einer Vaskulitis beweisend.

Manche Vaskulitisarten sind durch das Auftreten von bestimmten Autoantikörpern im Blut charakterisiert. Von besonderer Bedeutung sind dabei die sog. ANCA (anti-Neutrophilen Cytoplasmatische Antikörper) die gegen intrazelluläre Teile von weißen Blutzellen (Neutrophile Granulozyten) gerichtet sind und die nicht nur als diagnostischer Marker dienen können, sondern auch eine Rolle in der Krankheitsentstehung spielen. Anhand des Fluoreszenzmusters an ethanol-fixierten neutrophilen Granulozyten unterscheidet man zwischen c (=cytoplasmatische, gerichtet gegen das Enzym Proteinase 3) -ANCA und p (=perinukleäre, gerichtet gegen das Enzym Myeloperoxidase) -ANCA. c-ANCA können vor allem beim Morbus Wegener, p-ANCA vor allem bei der mikroskopischen Polyangiitis und dem Churg-Strauss-Syndrom nachgewiesen werden. Wie aus der Tabelle ersichtlich, sind ANCA jedoch (auch den mit ihnen assoziierten Vaskulitiden) nie in 100% der Fälle positiv und können darüber hinaus in unterschiedlicher Häufigkeit auch bei einer Reihe von anderen Erkrankungen nachgewiesen werden.

Tabelle 2. Häufigkeit (%) des Nachweises von c-ANCA und p-ANCA in
unterschiedlichen Erkrankungen.

Verschiedene Organparameter werden zur Einschätzung einer möglichen Organbeteiligung herangezogen. Dazu zählen z.B. Serum-Kreatinin Werte in Kombination mit qualitativen und quantitativen Harnanalysen zur Beurteilung der Nierenfunktion oder die Analyse der Spülflüssigkeit nach einer Bronchial Lavage.

Oft werden weiteres verschiedene bildgebende Untersuchungsmethoden (Gefäßultraschall, Computertomographie oder Magnetresonanztomographie von Gefäßen, Kontrastmittel Angiographie)  herangezogen um Rückschlüsse auf das Vorliegen einer Vaskulitis zu ziehen. Letztendlich beweisend und daher auch Goldstandard für die Diagnose einer Vaskulitis, ist aber die feingewebliche Biopsie und anschließende mikroskopische Untersuchung (Histologie). Diese sollte wann immer möglich zur Diagnosefindung angestrebt werden. Aufgrund der großen Bandbreite an möglichen Manifestationen der Erkrankung ist eine gemeinsame Betreuung des Patient:innen durch Ärzt:innen verschiedener Fachrichtung (wie z.B. durch Internist:innen, HNO-Ärzt:innen, Augenärzt:innen, Neurolog:innen und Dermatolog:innen) von großer Bedeutung.

Therapie

Die Therapie der Vaskulitiden erfolgt individuell je nach Art, Ausmaß und Schwere der Erkrankung. Aufgrund des raschen Wirkungseintritt, der ausgezeichneten anti-inflammatorischen Aktivität und der breiten Dosierungsmöglichkeit sind Glukokortikoide ein fixer Bestandteil der Therapie. Häufig werden anfänglich höhere Dosen eingesetzt die bei entsprechendem Ansprechen jedoch schrittweise wieder reduziert werden können.

Bei schweren Vaskulitis-Formen insbesondere wenn aufgrund einer Organbeteiligung (Lunge, Herz, ZNS, Niere) eine besondere Gefährdung für den:die Patient:in vorliegt, müssen fallweise auch Medikamente wie Cyclophosphamid (Endoxanâ) eingesetzt werden. Durch derartige Medikamente soll die gegen körpereigene Strukturen gerichtete Autoimmunreaktion unterdrückt werden (sog. immunsupressive Therapie). Cyclophosphamid wird dabei meist über einen Zeitraum von 6 Monaten verabreicht. Aufgrund der ausgeprägten Wirkung und der Möglichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen müssen Patient:innen unter einer immunsupressiven Therapie engmaschig kontrolliert werden, um gegebenenfalls rechtzeitig korrigierende Maßnahmen einleiten zu können.

In leichteren Krankheitsfällen oder im Anschluss an eine Therapie mit Cyclophosphamid können auch andere immunsupressive Medikamente wie Azathioprin (Imurekâ) oder Methotrexat (Ebetrexatâ) zur Anwendung kommen. Je nach Krankheitsverlauf müssen diese Medikamente meist über einen längeren Zeitraum, u. U. über Jahre hinweg eingenommen werden. Daher sind auch unter einer Therapie mit diesen Medikamenten sind regelmäßige Kontrollen durch den:die behandelnde:n Ärzt:in unbedingt notwenig.

Zu den anderen Medikamenten und Therapieformen die zur Behandlung von Vaskulitiden bisher eingesetzt wurden gehören u.a. Präparate, die zu den sog. Biologika gezählt werden. TNF-alpha Blocker, die derzeit zu deren wichtigsten Vertretern gehören, haben in Patient:innen mit Morbus Wegener (2) oder Patient:innen mit Riesenzellarteritis (3) jedoch bisher keine signifikante Wirkung gezeigt. Hingegen konnte für Rituximab (Mabtheraâ), das eine selektive Zerstörung von B Zellen bewirkt, eine signifikante Wirkung in ANCA-positiven Morbus Wegener Patient:innen nachgewiesen werden (4, 5).

Weiters wird, insbesondere in Patient:innen, die im Rahmen einer systemischen  ANCA-positiven Vaskulitis ein plumorenales Syndrom entwickeln, häufig eine Plasmapherese Therapie durchgeführt. Diese Strategie basiert auf der Überlegung, dass durch die Plasmapherese das pathogene Agens (ANCA) entfernt wird.

Prognose

Die Prognose richtet sich naturgemäß nach der Art der Vaskulitis und dem jeweiligen Ausmaß. Einige Vaskulitis Formen (z.B. Vaskulitiden im Rahmen von Hypersensitivitäts Reaktionen) haben eine hohe Spontanheilungsrate und auch Patient:innen mit einer adäquat behandelte Riesenzellarteritis haben im Vergleich zur entsprechenden Altersgruppe kein erhöhtes Mortalitätsrisiko (6, 7). Die 5-Jahres Mortalitätsrate beträgt hingegen für die Polyarteritis nodosa bis zu ca. 40%, und auch für den Morbus Wegener trotz Cyclophosphamid Therapie noch bis zu 30%, wobei insbesondere das Ausmaß der Organbeteiligung für die Prognose entscheidend ist (6, 8).

Auch wenn durch eine entsprechende Therapie eine Vaskulitis vollständig zurückgedrängt werden kann, muss bei ca. der Hälfte der Patient:innen mit Rückfällen bzw. einer Wiederkehr der Krankheit (Rezidiv) gerechnet werden. Dies ist auch nach Jahren völliger Beschwerdefreiheit möglich.

Referenzen

1. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994;37(2):187-92.
2. Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. N Engl J Med. 2005;352(4):351-61.
3. Hoffman GS, Cid MC, Rendt-Zagar KE, Merkel PA, Weyand CM, Stone JH, et al. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146(9):621-30.
4. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refractory Wegener's granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(2):180-7.
5. Flossmann O, Jones RB, Jayne DR, Luqmani RA. Should rituximab be used to treat antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis? Ann Rheum Dis. 2006;65(7):841-4.
6. Matteson EL, Gold KN, Bloch DA, Hunder GG. Long-term survival of patients with Wegener's granulomatosis from the American College of Rheumatology Wegener's Granulomatosis Classification Criteria Cohort. Am J Med. 1996;101(2):129-34.
7. Matteson EL, Gold KN, Bloch DA, Hunder GG. Long-term survival of patients with giant cell arteritis in the American College of Rheumatology giant cell arteritis classification criteria cohort. Am J Med. 1996;100(2):193-6.
8. Guillevin L, Le Thi Huong D, Godeau P, Jais P, Wechsler B. Clinical findings and prognosis of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss angiitis: a study in 165 patients. Br J Rheumatol. 1988;27(4):258-64.