Fibroblasten kommen in nahezu allen Geweben des menschlichen Körpers vor. Lange Zeit wurde ihre Bedeutung für Gesundheit und Krankheit unterschätzt. Heute wissen wir, dass Fibroblasten weit mehr als nur die Produktion und den Umbau der extrazellulären Matrix (ECM) übernehmen.
Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase sowie bei der Reparatur und dem Umbau geschädigter Gewebe. Darüber hinaus sind sie an der Regulation lokaler Immunreaktionen beteiligt, indem sie Immunzellen rekrutieren und deren Aktivierung beeinflussen. Eine anhaltende oder fehlregulierte Aktivierung von Fibroblasten kann jedoch dazu führen, dass Entzündungen nicht mehr abklingen oder es zu einer übermäßigen Bildung von Bindegewebe kommt. Beides kann langfristig zu erheblichen Gewebeschäden führen.
Unsere Forschungsgruppe beschäftigt sich mit der Frage, warum Fibroblasten bei bestimmten rheumatischen Erkrankungen dauerhaft aktiviert bleiben und welche Folgen dies hat. Im Mittelpunkt stehen dabei die rheumatoide Arthritis (RA) und die systemische Sklerose (SSc, Sklerodermie). Obwohl es sich um zwei sehr unterschiedliche Erkrankungen handelt, spielen Fibroblasten bei beiden eine entscheidende Rolle. Bei der RA tragen sie zur Aufrechterhaltung der chronischen Gelenkentzündung und zur Zerstörung von Knorpel und Knochen bei. Bei der SSc führt die krankhafte Aktivierung von Fibroblasten hingegen vor allem zu einer überschießenden Produktion von Bindegewebe und damit zur Fibrose der Haut und innerer Organe.
Wir untersuchen, welche Signalwege und Stoffwechselprozesse für die anhaltende Aktivierung von Fibroblasten verantwortlich sind und wie diese ihre unterschiedlichen krankheitsfördernden Funktionen beeinflussen. Eine wichtige Rolle spielen dabei auch die Wechselwirkungen von Fibroblasten mit anderen Zellen, insbesondere mit Immunzellen. Unsere Untersuchungen reichen von der Analyse humaner Gewebe über funktionelle und mechanistische Experimente an primären Zellen bis hin zu dreidimensionalen Zell- und Gewebemodellen. Dabei setzen wir unter anderem moderne Sequenzierungstechnologien, bildgebende Verfahren sowie biochemische und metabolische Analysen ein.
Letztlich wollen wir verstehen, wie sich die krankhafte Aktivierung von Fibroblasten gezielt blockieren lässt. Die dabei gewonnenen Erkenntnisse sollen dazu beitragen, neue Behandlungsmöglichkeiten für chronisch-entzündliche und fibrotische Erkrankungen zu entwickeln.
Links ein IHC-Bild, das FLS in einem 3D-Synovialorgan-Kultursystem zeigt. Rechts ein IF-Bild, das FLS-T-Zell-Interaktionen in vitro zeigt.
Publikationen Highlights
Cytokine-directed cellular cross-talk imprints synovial pathotypes in rheumatoid arthritis.
In dieser Studie charakterisieren wir die Interaktionen zwischen T-Zellen und FLS im Kontext von RA mit Hilfe einer High-Content-Imaging-Plattform. Darüber hinaus zeigen wir, wie verschiedene entzündliche Zytokine diese Interaktionen spezifisch beeinflussen, und übertragen unsere In-vitro-Ergebnisse auf klinisch relevante synoviale Pathotypen der RA.
/!\ Sehen Sie sich unser spezielles Video unter diesem Link an.
TNFR2 is critical for TNF-induced rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocyte inflammation.
Unsere Arbeit hier zeigt die entscheidende Rolle des TNF-Rezeptors 2 (TNFR2, TNFRSF1B) bei der Aktivierung des FLS im Zusammenhang mit rheumatoider Arthritis.
IRF1 is critical for the TNF-driven interferon response in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes.
In dieser Arbeit weisen wir dem Transkriptionsfaktor IRF1 eine Rolle bei der TNF-induzierten Aktivierung von RA-FLS zu. Außerdem beschreiben wir eine TNF-IRF1-STAT1-Signalkaskade, die für die FLS-Chemokinsekretion wichtig ist.
mTOR Senses environmental cues to shape the fibroblast-like synoviocyte response to inflammation.
In diesem Beitrag zeigen wir, wie der mTOR-Stoffwechselweg die zelluläre Reaktion auf Entzündungsreize wie TNF erkennt und gestaltet. Außerdem zeigen wir, wie die metabolische Mikroumgebung die Reaktion des FLS auf Entzündungen über mTOR beeinflusst.